2023年度中国罕见病领域十大医学研究

医学不断向前发展，如火如荼。回顾2023全年，我国科学家在罕见病领域取得了丰硕的研究成果，为世界医学的发展做出了巨大的贡献。梅斯医学连续6年发布了年度医学十大学术进展，并通过线上评选的方式，评出“2023最受瞩目的中国十大医学研究”。

视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)是一种中枢神经系统(CNS)的自身免疫性炎症性疾病，具有反复发作的病程和严重的后遗症。抗水通道蛋白4 (AQP4)自身抗体的发现，使人们了解其病理生理和精确的靶向治疗浆细胞产生的多克隆免疫球蛋白G (IgG)与视神经和脊髓上的AQP4结合，导致多种病理结果。嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法靶向B细胞成熟抗原(BCMA)在自身免疫性疾病中具有巨大的潜力，可能成为复发/难治性NMOSD的新疗法。

来自华中科技大学王伟教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上发表了一项研究，评估了CT103A(一种自主研发的针对BCMA的CAR构建物)在AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者中的安全性和有效性，该研究正在进行一项由研究者发起的开放标签单剂量一期临床试验。研究表明CAR-T细胞疗法对复发/难治性AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者显示出可控的安全性和治疗潜力。

2.AJH：张磊教授等团队揭示单剂量利妥昔单抗在初治获得性血友病A患者中的疗效和安全性

获得性血友病A是一种罕见且严重的获得性出血性疾病，抗凝血因子Ⅷ（FⅧ）自身抗体（抑制物）的出现导致FⅧ活性降低。目前国际/中国指南均推荐确诊后立即启动免疫抑制治疗以清除FⅧ抑制物、恢复FⅧ活性。

来自中国医学科学院血液病医院张磊教授/杨仁池教授团队在Am J Hematol杂志上发表了一项最新研究成果，首次通过多中心随机对照试验比较了单剂量RTX联合GC方案和CTX联合GC方案在初治获得性血友病A患者中的疗效及安全性。研究证明，单剂量RTX方案不劣于CTX方案，为获得性血友病的治疗提供了高质量的循证医学证据。

3.NBE：李世华教授等团队发现CRISPR/Cas9在治疗亨廷顿病有望进一步转化发展

亨廷顿病(HD）是常染色体显性的，并且是完全显性的。因此，HD是利用基因编辑工具生成动物模型以研究疾病发病机制和开发年龄依赖性神经退行性疾病的治疗方法的理想模型。尽管对HD发病机制的理解取得了重大进展，但仍然没有有效的治疗方法。对聚谷氨酰胺(polyQ)疾病的广泛研究揭示了扩增polyQ对多种细胞功能的广泛不良影响，导致了一种流行的理论，即阻断扩展polyQ蛋白的表达将是治愈疾病的有效途径。

来自暨南大学李世华教授及中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学教授共同在Nature Biomedical Engineering杂志上发表了一项研究，该研究揭示了Cas9介导的扩增 CAG 重复序列在猪亨廷顿舞蹈病模型中的替代作用。研究者用正常CAG重复替换突变HTT等位基因中扩增的CAG重复的可行性，在基因工程猪中模拟HD患者中所见的选择性变化。通过颅内或静脉注射编码Cas9的腺相关病毒、靶向HTT基因的单导RNA和含有正常CAG重复序列的供体DNA，可导致动物体内HTT的缺失，并显著降低突变HTT的异常表达和神经毒性以及神经症状。

4.Nature子刊：张抒扬教授等团队发表罕见病药物研发趋势

北京协和医院院长张抒扬教授、陈锐副研究员和清华大学陈晓媛教授团队合作在Nature Reviews Drug Discovery杂志上报道了罕见病药物在全球及中国研发趋势分析。研究者主要针对药物研发阶段分布、治疗领域分布、药物类型占比、产学研合作驱动等方面，对比分析了全球和我国在罕见病药物研发领域的异同，以及我国罕见病药物研发的薄弱点、增长点及驱动力。

研究显示，过去五年，我国在研的罕见病药物数量大幅增加，年均增长率达34%，超过全球增长率近42%。而这一增长的时机与我国自2017年起实施医药研发促进政策高度吻合。截至2022年底，我国在研的罕见病药物共计840个，其中处于临床前阶段、I期、II期、III期和注册前阶段的分别占比为49%、25%、18%、7%和2%。相比之下，截至2022年底，全球在研的罕见病药物共有5215种，研发各阶段占比与我国相似。

本研究是首次对中外罕见病药物在研发管线层面进行宏观比较，分析我国未被满足的临床需求，寻找优势增长点，为罕见病药物的靶点研发、政策制定和投资布局等提供数据支持，为推动我国罕见病诊疗研进程提供科学依据。

5.Am J Hematol：李建勇教授团队发布奥布替尼治疗中国复发/难治CLL/SLL的2期研究结果

布替尼是一种新的、不可逆的BTK抑制剂，与其他BTK抑制剂相比具有高度选择性，对BTK具有高效抑制作用，而对其他酪氨酸激酶的脱靶抑制作用显著较低。来自南京医科大学第一附属医院血液科李建勇教授牵头开展了一项奥布替尼在中国R/R CLL/SLL患者中的多中心、单臂、开放标签2期研究，结果发表在American Journal of Hematology杂志上。

结果显示，奥布替尼达到ORR 92.5%的临床疗效，CR率较高（21.3%），且CR/CRi率随治疗时间增加，从中位随访8.7个月时的3.8%增加至随访32.3个月的21.3%。此外患者的PFS和DOR证实，相对较高和持久的缓解可转化为具有临床意义的生存获益，中位PFS未达到，30个月PFS率为70.9%。

6.Lancet子刊：李剑教授团队揭示中国Castleman病的临床特征、治疗和预后因素

Castleman 病 (CD) 又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症，是一组罕见、具有特征性组织病理学特征的异质性淋巴组织增生性疾病，被纳入第一批罕见病目录。特发性 MCD (iMCD) 以全身炎症症状、血细胞减少为特征，有时出现危及生命的器官功能障碍，可用 Castleman 病协作网(CDCN) 共识标准来识别；无症状性MCD(aMCD) 是指一组没有症状和高炎症表现而不符合 CDCN iMCD 诊断标准的患者。尽管 CDCN 共识治疗指南提出，重型 iMCD 作为因死亡风险增加而需要更强化治疗的患者亚组，但这一概念主要基于专家意见，尚未在大规模分析中进行检验。

来自北京协和医院李剑教授牵头开展了一项大型、多中心、回顾性研究，该研究纳入来自中国24个省级行政区域40家医院的1634例患者，首次评价 CDCN CD 诊断标准的同类研究，是CD领域迄今为止世界上最大的回顾性研究。该研究结果发表于The Lancet Regional Health - Western Pacific杂志上。

在 UCD 中，162例 (17.9%) 患者存在 MCD 样炎症状态。MCD 中有 HHV-8阳性患者12例，HHV-8阴性患者719例，其中包括139例无症状性MCD(aMCD) 和580例iMCD。在580例 iMCD 患者中，41例 (7.1%) 符合 iMCD-TAFRO 标准，其他均为iMCD-NOS。iMCD-NOS进一步分为iMCD-IPL (n=97) 和无 IPL 的iMCD-NOS(n=442)。在具有一线治疗数据的 iMCD 患者中观察到从冲击联合化疗到连续治疗的趋势。生存分析显示各亚型之间存在显著差异，且CDCN标准的重型 iMCD 的结局更差。

7.Immunity：周嘉伟研究员等团队揭示肠上皮多巴胺D2受体调控多发性硬化症

虽然肠道微生物群可以影响中枢神经系统(CNS)自身免疫性疾病，但肠上皮对中枢神经系统自身免疫的贡献尚不清楚。来自中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室周嘉伟研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳研究员及上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科陈晟教授共同通讯在Immunity杂志上发表了一项研究，旨在检测了IECs和微生物群如何促进EAE的发展。

研究结果显示，DRD2信号蛋白在IEC上的性别偏表达与女性EAE易感性增强相关，可能与人类MS相关。从机制上讲，肠上皮DRD2 (IEC DRD2)信号增强IEC的溶菌酶产生，从而改变肠道微生物群和微生物代谢物。特别是，鉴定了几种溶菌酶敏感的乳杆菌。乳酸菌分泌N2 -乙酰赖氨酸(NAL)，可减轻中枢神经系统的EAE炎症。该研究强调了IEC DRD2调节的IEC活性在调节肠道微生物群组成中的作用，这些肠道微生物群组成是促进中枢神经系统炎症和变性所必需的。

8.Cell Res：贾怡昌教授等合作发现肌萎缩性侧索硬化症的一个潜在致病新机理

虽然阴离子通道在肌浆网/内质网(SR/ER)中具有活性，但其分子特性和功能尚不清楚。来自清华大学贾怡昌、中国科学院上海药物研究所高召兵及北京大学樊东升共同在Cell Research发表了一项研究，该研究将氯通道CLIC样1 (CLCC1)的罕见变异与肌萎缩侧索硬化症(ALS)样病理联系起来。该研究通过将纯化的CLCC1结合到脂质双分子层中，证明CLCC1是内质网阴离子通道的成孔成分。CLCC1的消耗减少了ER Ca2+ 的释放，可能是通过反离子机制。

该研究在中国肌萎缩性侧索硬化症(ALS)队列中发现了CLCC1罕见变异。疾病相关的非同义突变损害CLCC1通道传导，并促进突变敲入小鼠脑和脊髓中的错误折叠蛋白积累。在CHaT阳性的运动神经元细胞中，有条件地去除CLCC1会自主地导致泛素阳性包涵体和TDP-43的错位，这是ALS和运动神经元的损失的病理标志。因此，该研究揭示内质网阴离子通道维持内质网离子稳态的失调是内质网未折叠蛋白反应(UPR)和神经退行性疾病病因的基础。

9.Cancer Res：张鹏教授等团队发现依马替尼治疗胃肠道间质瘤耐药的潜在机理

依马替尼甲磺酸盐（IM）已经彻底改变了胃肠道间质瘤（GIST）的治疗方式。然而，大多数患者不可避免地会获得IM耐药性。第二和第三线治疗在临床上效果有限，疾病进展的中位时间为4到6个月，突显了寻找新的治疗方法的紧迫性。

2023年11月1日，华中科技大学张鹏和梅奥诊所楼振昆共同在Cancer Research杂志上发表了一项研究，该研究利用加权基因共表达网络分析（WGCNA），确定了BCL6作为IM治疗后顺位表达基因的最高排名，并揭示了它在IM耐药中的潜在作用。

该研究报告称在IM治疗后，已知的致癌驱动基因和转录抑制因子BCL6在GIST细胞中显著上调。提高的BCL6水平抑制了细胞凋亡，促使了对IM的耐药性。在机制上，BCL6招募了SIRT1到TP53启动子，调节了组蛋白乙酰化并在转录水平上抑制了TP53的表达。p53的降低随后减弱了细胞凋亡，并促使GIST细胞对IM的耐受性。一致地，对高表达BCL6的GIST细胞使用BCL6抑制剂BI-3802使其对IM更敏感。此外，BI-3802在体外和体内显示出对IM响应和IM耐药GIST细胞的惊人协同作用。因此，这些发现揭示了BCL6在IM耐药性中的作用，并暗示了BCL6抑制剂和IM的组合可能是治疗GIST的潜在有效方法。

10.Chin Med J：易树华教授团队揭示中国LPL/WM患者的细胞遗传学异常情况

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症 (LPL/WM) 属于罕见的惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，具有独特的临床和生物学特征。6q缺失是 WM 最常见的细胞遗传学异常，发生率约为50%，而其他细胞遗传学异常仍基本未明确，细胞遗传学异常的预后作用也有待进一步探讨。

来自中国医学科学院血液病医院易树华教授作为通讯作者在Chin Med J杂志上发表了研究，系统分析了中国305例 LPL/WM 病例，重点关注中国患者的特征和细胞遗传学异常。本研究发现 6q 缺失对 PFS 或 OS 无统计学显著影响，而与较高水平的 LDH 相关；但由于样本量有限，缺乏刺激因子，6q缺失与预后的相关性仍有待进一步证实。此外本研究还发现 17p13 缺失会加重不良结局，而其他细胞遗传学异常对生存几乎没有影响。除与生存期相关外，细胞遗传学异常还与不良临床和生物学特征显著相关。

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